Mutações

Numa maternidade pública, uma gota de sangue do calcanhar de um recém-nascido vai para o teste do pezinho. Semanas depois, o laudo diz que a hemoglobina da criança é do tipo S nas duas cópias do gene. Os pais nunca tiveram sintoma algum; cada um carregava, sem saber, uma versão do gene da cadeia beta da hemoglobina em que uma única letra, entre as mais de 3 bilhões do genoma, está trocada: um T onde deveria haver um A. Essa mesma troca, numa célula germinativa de um ancestral africano há milhares de anos, foi copiada geração após geração, e persistiu porque, em dose simples, protegia contra a malária grave. No mesmo hospital, no andar de oncologia, uma pessoa trata um câncer de pele: as células do tumor carregam dezenas de letras trocadas que não existem no resto do corpo dela, acumuladas em décadas de sol, e que morrerão com ela. E, numa placa de Petri do laboratório de análises, a colônia que sobreviveu ao antibiótico tem uma versão nova de um gene que nasceu por acaso, antes de a penicilina chegar.

As três cenas são a mesma palavra: mutação. O que muda de uma para outra são três perguntas, e esta página gira em torno delas. Em que célula a alteração caiu, porque isso decide se ela passa aos filhos. O que mudou, uma letra, um pedaço de cromossomo ou o número de cromossomos, porque isso decide o tamanho do efeito. E se a versão nova é pior, igual ou melhor que a antiga, porque isso depende do ambiente, não da mutação em si. A página começa pela definição e pelas três perguntas; percorre as mutações gênicas com a tabela do código genético na mão; usa a anemia falciforme como caso-modelo; passa às alterações de estrutura e de número dos cromossomos; mostra de onde as mutações vêm e como a célula as repara; e termina em como ler sequências e tabelas na prova e nos erros que os itens plantam. Como o gene vira proteína, com transcrição, tradução e a tabela dos 64 códons, está em DNA, RNA e síntese proteica. A herança de um alelo mutado, com cruzamentos e probabilidades, está em leis de Mendel. O câncer como ciclo celular sem freio e a leitura do cariótipo estão em núcleo e ciclo celular; a não disjunção na meiose, em mitose e meiose.

Mutação é um erro de cópia que fica no DNA

Mutação é qualquer alteração permanente na sequência de bases do DNA, ou na estrutura ou no número dos cromossomos, que a célula passa adiante quando se divide. A palavra tem dois pedaços importantes. Permanente: a alteração ficou no DNA, de modo que toda cópia feita a partir dali a repete. Herdável pela célula: as células-filhas recebem a alteração; se a célula for germinativa, os filhos do organismo também.

De onde ela vem, na maior parte das vezes, é da replicação, a cópia do DNA que antecede toda divisão celular. A DNA polimerase erra pouco, e um sistema de revisão e reparo corrige quase todos os erros, mas “quase” não é “todos”: uma fração mínima escapa e vira mutação. O resto vem de agentes externos, físicos e químicos, que danificam o DNA, e de danos químicos espontâneos que acontecem dentro da célula sem agente nenhum. Tudo isso está adiante.

Duas ideias de fundo valem para a página inteira.

Mutação é aleatória quanto ao efeito. Ela não acontece porque o organismo precisa dela, nem acontece mais onde seria útil. A bactéria não “cria” resistência quando encontra o antibiótico; a variante resistente já existia, nascida de um erro de cópia qualquer, e o antibiótico só a deixou sozinha na placa. Essa é a diferença entre a explicação darwinista e a lamarckista, e a prova já a cobrou (PAS 3 2024, item 46): qualquer frase em que o ambiente provoca a mutação necessária está errada. O que o ambiente faz é selecionar entre as mutações que já aconteceram; isso está em seleção natural.

Mutação não é sinônimo de doença. A maioria das mutações não tem efeito perceptível, porque cai fora dos genes ou troca um códon por outro do mesmo aminoácido. Uma parte é prejudicial. Uma parte pequena é vantajosa. E a mesma mutação pode ser prejudicial num ambiente e vantajosa noutro. A variação normal entre pessoas, cor de olhos, de cabelo, tipo sanguíneo, é feita de mutações antigas. O PAS 3 de 2008, item 100, concluiu que uma mulher neandertal reconstituída com olhos verdes e cabelo vermelho “deveria apresentar alguma patologia, pois toda mutação é prejudicial ao organismo”: errado, duas vezes. Nem toda mutação é prejudicial, e cor de olho e de cabelo são variação, não patologia. O mesmo bloco cobrou a leitura do genótipo: como o texto dizia que a mutação “deu origem a um alelo recessivo”, o item 98 concluiu que a mulher, por exibir as características, “era homozigota recessiva para esse gene”, certo, porque alelo recessivo só aparece no fenótipo em dose dupla.

Em que célula caiu: somática ou germinativa

A primeira pergunta decide a herança, e a resposta está na anatomia. Em animais, a linhagem de células que forma os gametas, a linhagem germinativa, separa-se cedo no embrião de todas as outras, as células somáticas (pele, sangue, pulmão, neurônio). Uma mutação que acontece numa célula da pele é copiada para as células-filhas daquela pele, forma uma mancha, uma pinta ou, se atingir genes de controle do ciclo celular, um tumor; mas nenhum espermatozoide ou ovócito a carrega, e ela morre com a pessoa. Uma mutação que acontece numa célula germinativa pode ir para um gameta e, se esse gameta participar da fecundação, estará em todas as células do filho, inclusive nas germinativas dele.

Daí três consequências que os itens exploram.

Câncer é, em regra, doença de mutação somática. O tumor nasce de uma célula do corpo que acumulou mutações em genes que aceleram ou freiam a divisão (proto-oncogenes e supressores de tumor, como o da p53). As células do tumor carregam essas mutações; o resto do corpo e os gametas, não. Por isso o câncer, em regra, não é hereditário: o Instituto Nacional de Câncer (INCA) descreve como raros os casos devidos exclusivamente a fatores hereditários, e páginas de referência os situam em torno de 5 a 10 % do total, casos em que a pessoa já nasce com uma variante herdada num gene de controle, como o BRCA1, e precisa acumular menos mutações somáticas até perder o freio. O mecanismo do câncer e os números do INCA estão em núcleo e ciclo celular.

Doença genética hereditária é doença de mutação germinativa antiga. A anemia falciforme, a fibrose cística, a hemofilia vêm de mutações que aconteceram numa célula germinativa de algum ancestral, entraram num gameta e foram passadas adiante como alelos. A pessoa não “sofre a mutação”: herda o alelo mutado, como herda qualquer outro.

Uma mutação nova no gameta de um dos pais gera um filho afetado de pais sem a alteração. É a mutação de novo. Boa parte dos casos de acondroplasia e de muitas síndromes raras é assim: os pais não têm o alelo em nenhuma célula do corpo; um único espermatozoide ou ovócito o tinha. É por isso que uma frase do tipo “um casal sem a doença não terá filhos com ela” é mais forte do que a genética permite afirmar.

Mutações gênicas: o que uma letra faz com a proteína

A segunda pergunta começa pela menor alteração possível: uma ou poucas bases dentro de um gene, as mutações gênicas, também chamadas de mutações de ponto quando afetam uma única posição. Para prever o efeito, só há um caminho: seguir a letra do gene até o aminoácido, com a tabela do código genético. O código tem 64 códons para 20 aminoácidos e 3 sinais de parada, de modo que quase todo aminoácido é indicado por mais de um códon, em geral códons que diferem só na terceira base. Essa redundância, chamada degeneração do código, é o que faz muitas mutações não mudarem nada.

Substituição. Uma base é trocada por outra; o número de bases não muda, e por isso só o códon atingido se altera. Há três resultados possíveis.

• Silenciosa (ou sinônima): o novo códon indica o mesmo aminoácido. GAG e GAA indicam ambos o ácido glutâmico; trocar o G final por A não muda a proteína. A mutação existe no DNA (dá para vê-la sequenciando o gene), mas a proteína sai idêntica.
• De sentido trocado (missense): o novo códon indica outro aminoácido. O efeito vai de imperceptível (um aminoácido parecido numa região sem importância) a grave (um aminoácido de propriedade diferente num ponto que decide a forma). GAG, ácido glutâmico, para GUG, valina, no sexto códon da cadeia beta da hemoglobina, é o caso da hemoglobina S.
• Sem sentido (nonsense): o novo códon é um dos três de parada (UAA, UAG, UGA). A tradução termina ali, e a proteína sai truncada; quanto mais perto do começo do gene, mais curta e, em geral, mais inútil a proteína.

Inserção e deleção. Uma ou mais bases entram ou saem. Aqui o número de bases muda, e a consequência depende de ele ser ou não múltiplo de três. O ribossomo lê de três em três a partir do códon de início, sem vírgulas nem espaços. Se entram ou saem 3 bases (ou 6, ou 9), um aminoácido a mais ou a menos aparece e o resto da proteína continua igual. Se entram ou saem 1 ou 2 bases (ou qualquer número que não seja múltiplo de três), todos os códons a partir daquele ponto são lidos deslocados: é a mudança da fase de leitura (frameshift). A partir da alteração, a proteína vira uma sequência de aminoácidos sem relação com a original, e quase sempre aparece um códon de parada prematuro poucas trincas adiante. Uma deleção de uma base costuma ser mais grave do que a troca de uma base, porque arruína tudo o que vem depois.

Um trecho da tabela do código genético basta para os exemplos desta página (a tabela completa, com os 64 códons, está em DNA, RNA e síntese proteica; quando a prova precisa dela, imprime).

Exemplo resolvido: três mutações na mesma sequência. O RNA mensageiro de um gene curto começa por 5′-AUG GAG UUU GGC AAA UGA-3′ e produz Met-Glu-Phe-Gly-Lys. Preveja o efeito de cada alteração no DNA que resulte, no RNAm, em: (a) GAG → GAA; (b) GAG → GUG; © AAA → UAA; (d) deleção do primeiro U de UUU.

(a) GAA também indica ácido glutâmico: a proteína sai Met-Glu-Phe-Gly-Lys, igual. Mutação silenciosa. (b) GUG indica valina: Met-Val-Phe-Gly-Lys. Um aminoácido trocado, quatro iguais; mutação de sentido trocado. © UAA é códon de parada: a tradução termina depois da glicina, e a proteína sai Met-Glu-Phe-Gly, com quatro aminoácidos em vez de cinco; mutação sem sentido. (d) Com o U retirado, a sequência fica AUG GAG UUG GCA AAU GA: Met-Glu-Leu-Ala-Asn, e a última trinca ficou incompleta, sem códon de parada no trecho mostrado; a tradução seguiria pelo RNA adiante até achar um. Três aminoácidos mudaram a partir do ponto da deleção, e o fim da proteína ficou indefinido: mudança da fase de leitura. Conferência: em (a), (b) e © o número de códons não mudou; só em (d) ele mudou, e foi em (d) que o estrago se espalhou. Essa é a regra.

A mutação muda o produto, não o processo. Um gene mutado continua sendo transcrito e traduzido normalmente; o que sai diferente é a proteína. No mesmo texto de 2018, sobre a planta Glória-da-manhã (Ipomoea purpurea), o alelo P produz uma enzima funcional e flor púrpura, e o alelo p, uma enzima não funcional e menor, flor rosa. O item 97 afirmou que “a mutação que levou ao surgimento do alelo p não alterou a transcrição e a tradução desse alelo”: certo, porque a célula transcreve e traduz o alelo p do mesmo jeito; a enzima que sai é que não funciona. Quem lê “não alterou a transcrição e a tradução” como “não alterou nada” erra o item. Do mesmo modo, uma doença causada pela perda de função de uma proteína não é causada pelo excesso dela: em 2014, item 73, um texto explicava que a proteína HAX1 é necessária para impedir a morte de certas células e normalmente é produzida em níveis elevados; o item dizia que “a expressão elevada da proteína HAX1 em neutrófilos é a principal causa da Síndrome de Kostmann”, errado, porque a doença vem da falta da proteína funcional, inativada pela mutação.

Repetições que crescem. Um tipo de mutação gênica que não se encaixa na lista acima é a expansão de trinucleotídeos: um trecho do gene em que a mesma trinca se repete muitas vezes ganha repetições a cada geração. No gene HTT, da doença de Huntington, a trinca CAG repete-se normalmente de 10 a 35 vezes; a partir de 36 repetições a proteína huntingtina sai anormalmente longa e a doença pode se manifestar (entre 36 e 39 repetições, nem todos adoecem; com 40 ou mais, quase todos), e quanto mais repetições, mais cedo (MedlinePlus Genetics). É uma inserção, mas de múltiplos de três: a fase de leitura não muda, e o que aparece é uma fileira de glutaminas a mais na proteína.

Anemia falciforme: o caso-modelo

Poucos exemplos ligam tantas partes da biologia: uma base, um aminoácido, uma proteína que muda de forma, uma célula que muda de forma, uma doença, uma vantagem contra outra doença, uma história de saúde pública. A prova montou dois blocos inteiros sobre ela (2022 e 2025), e por isso a anemia falciforme aparece em outras páginas de genética deste Hub, cada uma com a sua parte. Aqui o foco é a mutação: o que ela é, o que faz com a molécula e com a pessoa, e o que o Brasil faz com ela.

A história em três datas. Em 1910, o médico James Herrick, em Chicago, publicou o caso de um paciente com anemia grave cujas hemácias tinham a forma de “foice”, a primeira descrição da doença. Em 1949, Linus Pauling e Harvey Itano mostraram, por eletroforese, que a hemoglobina dos pacientes migrava de modo diferente da normal e chamaram a anemia falciforme de “doença molecular”: a primeira doença humana explicada por uma proteína alterada. Entre 1956 e 1957, Vernon Ingram localizou a diferença: um único trecho da cadeia beta era diferente e, nele, um único aminoácido trocado, ácido glutâmico por valina. A sequência do gene, décadas depois, confirmou a troca de uma única base.

A molécula. O gene HBB, no cromossomo 11, codifica a cadeia beta da hemoglobina, com 146 aminoácidos. No alelo comum, $\beta^A$, o sexto códon é GAG (ácido glutâmico). No alelo $\beta^S$, a segunda base desse códon trocou de A por T no DNA, GTG, que no RNA mensageiro é GUG: valina. A troca é escrita Glu6Val. O PAS 3 de 2022, item 61, deu uma tabela com as sequências CCT–GAG–GAG (Pro–Glu–Glu) do alelo comum e CCT–GTG–GAG (Pro–Val–Glu) do alelo S e afirmou que “a mutação que ocorreu na segunda posição do códon no gene da cadeia beta da hemoglobina no ancestral africano levou à alteração de um único aminoácido na proteína codificada por esse gene”: certo, e a resposta está inteira na tabela. O ácido glutâmico tem carga negativa e fica bem em contato com a água; a valina não tem carga e evita a água. Na superfície da proteína, essa valina cria um ponto pegajoso. Enquanto a hemoglobina está carregada de oxigênio, nada acontece; quando libera o oxigênio nos tecidos, as moléculas de hemoglobina S se encaixam umas nas outras e formam fibras longas e rígidas dentro da hemácia, que perde a forma de disco e vira foice. A hemácia em foice é rígida, entope os vasos pequenos e se rompe cedo (vive dias em vez de meses). Daí a anemia (faltam hemácias), as crises de dor (vasos entupidos, tecidos sem oxigênio), as lesões em órgãos, as infecções frequentes. Uma base, um aminoácido, muitos órgãos: é também o exemplo clássico de pleiotropia, adiante.

Doente, traço e a vantagem do heterozigoto. O alelo $\beta^S$ é recessivo para a doença: só quem tem as duas cópias (SS) tem anemia falciforme. Quem tem uma cópia (AS) tem o traço falciforme: produz hemoglobina A e hemoglobina S, não tem a doença e, em geral, não tem sintoma. Na eletroforese, o sangue de uma pessoa AS mostra duas bandas, e é assim que hemocentros identificam casais em que ambos têm o traço, para aconselhamento genético. O cruzamento AS × AS, com $\tfrac{1}{4}$ de filhos SS a cada gestação, e o item anulado de 2025 sobre o irmão gêmeo de um paciente estão em leis de Mendel. O que interessa aqui é a terceira pergunta: a mesma mutação é deletéria em dose dupla e vantajosa em dose simples onde há malária. O parasita Plasmodium se reproduz dentro das hemácias, e, entre os mecanismos propostos, as hemácias infectadas de pessoas AS afoiçam-se com mais facilidade e são removidas da circulação junto com o parasita, de modo que a pessoa AS resiste melhor às formas graves da malária do que a AA. Em regiões onde a malária matou crianças por milhares de anos, o alelo S foi mantido em frequência alta pela seleção, apesar de matar os SS. É o exemplo clássico de que o “valor” de uma mutação depende do ambiente, e está desenvolvido em seleção natural e na biologia do parasita, em protozoários e protozooses. Em 2022, o PAS 3 fez disso um item de múltipla escolha, o 64: um dos distratores dizia que pessoas AS correm mais risco de morrer de malária do que pessoas AA, o inverso do que a biologia diz.

No Brasil. A doença falciforme é a doença hereditária de maior prevalência no país. Segundo o Ministério da Saúde, entre 2014 e 2020 o Programa Nacional de Triagem Neonatal (PNTN, o teste do pezinho) diagnosticou em média 1 087 crianças por ano, uma incidência de 3,75 casos a cada 10 000 nascidos vivos, e estima-se que vivam no país de 60 000 a 100 000 pessoas com a doença, com maior incidência na Bahia, no Distrito Federal e em Minas Gerais. Esse 3,75 por 10 000 foi exatamente o número que a prova de 2025 forneceu no texto-base do bloco da anemia falciforme. O teste do pezinho é colhido entre 48 horas e o quinto dia de vida; diagnosticar cedo permite começar antes dos sintomas o acompanhamento, a vacinação ampliada e a profilaxia com antibiótico, que reduzem as infecções graves da primeira infância. O tratamento inclui a hidroxiureia, que aumenta a produção de hemoglobina fetal e reduz as crises; o transplante de medula óssea com doador compatível, única cura estabelecida; e, desde dezembro de 2023, a primeira terapia aprovada pela agência reguladora dos Estados Unidos (FDA) que usa edição do genoma por CRISPR-Cas9 nas células-tronco do sangue do próprio paciente (Casgevy), para pacientes a partir de 12 anos. Nada nesta página substitui o acompanhamento de uma equipe de saúde: o que vale para a prova é o mecanismo.

Um gene, muitos efeitos: pleiotropia e as doenças monogênicas

Quando um único gene alterado compromete vários órgãos ou características ao mesmo tempo, o efeito chama-se pleiotropia. A anemia falciforme é pleiotrópica (anemia, dor, lesões vasculares, infecções, tudo a partir de uma base trocada), assim como a fibrose cística (pulmão, pâncreas, intestino, fertilidade masculina, tudo a partir do mesmo canal de cloreto defeituoso). O contrário, vários genes para uma só característica, é a herança poligênica, que está em leis de Mendel. A prova usou a palavra três vezes com a mesma definição: em 2008, item 99, “o gene MCR1, que está relacionado a mais de uma característica, é classificado como pleiotrópico”, certo (o gene aparece assim no caderno; na literatura é MC1R, receptor de melanocortina 1); em 2012, item 30, “a fibrose cística é uma doença autossômica recessiva cuja expressão é pleiotrópica”, certo; em 2013, item 38, “a doença de Fabri é um exemplo de pleiotropia, pois o defeito em um único gene resulta no comprometimento de diversos órgãos”, certo.

A tabela reúne as doenças monogênicas que os cursos de ensino médio usam. Para cada uma, o que importa nesta página é o tipo de mutação; o padrão de herança está indicado só para localizar, e é assunto de leis de Mendel. Os dados são do MedlinePlus Genetics (Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos).

Três leituras da tabela. A mesma doença pode vir de mutações diferentes no mesmo gene (fibrose cística, fenilcetonúria): o que define a doença é a proteína que falta ou falha, não uma base específica. Uma deleção de três bases (ΔF508) não muda a fase de leitura, e ainda assim é grave, porque o aminoácido perdido é essencial ao dobramento do canal: “múltiplo de três” diz que a leitura continua alinhada, não que o efeito é pequeno. E duas das condições são detectadas no teste do pezinho (anemia falciforme e fenilcetonúria) porque, nas duas, agir antes dos sintomas muda a história da criança.

Mutações cromossômicas estruturais: pedaços que faltam, sobram, viram ou trocam de lugar

Quando a alteração não é de uma letra, mas de um pedaço inteiro de cromossomo, com dezenas ou centenas de genes, a mutação é cromossômica estrutural. Ela nasce de quebras no cromossomo (por radiação, por exemplo) seguidas de uma reparação que junta os pedaços errados, ou de erros no pareamento dos homólogos durante a meiose. Há quatro tipos, e a maneira de distingui-los é desenhar o cromossomo como uma fileira de letras.

Deleção. Um segmento se perde. Como faltam genes, as deleções grandes costumam ser graves. O exemplo escolar é a síndrome do miado do gato (cri-du-chat), causada pela perda de parte do braço curto do cromossomo 5 (por isso também chamada 5p−): o choro agudo do bebê, que dá nome à síndrome, acompanha deficiência intelectual e atraso de desenvolvimento, tanto mais graves quanto maior a deleção; ocorre em cerca de 1 em 20 000 a 50 000 nascimentos (MedlinePlus Genetics).

Duplicação. Um segmento aparece duas vezes. Os genes do trecho ficam em dose extra. Em escala evolutiva, duplicações de genes são importantes: uma das cópias fica livre para acumular mutações e ganhar função nova, enquanto a outra mantém a função original. Os genes das globinas (alfa, beta, gama, delta) formam uma família nascida de duplicações antigas.

Inversão. Um segmento se solta, gira 180° e se encaixa de volta. Nenhum gene se perde, e por isso muitas inversões não produzem efeito na pessoa que as carrega; o problema aparece na meiose, quando o cromossomo invertido tenta parear com o homólogo normal e o pareamento sai torto, gerando gametas com deleções e duplicações.

Translocação. Um segmento muda de cromossomo. Se dois cromossomos não homólogos trocam pedaços sem perda, a translocação é recíproca e equilibrada: a pessoa tem todos os genes e em geral não tem sintoma, mas produz gametas desequilibrados. Dois casos entram em qualquer item sobre o assunto.

• O cromossomo Filadélfia, da leucemia mieloide crônica: um pedaço do cromossomo 9 se junta ao cromossomo 22, t(9;22), e o ponto de junção funde dois genes, BCR e ABL1, criando um gene híbrido que produz uma proteína permanentemente ligada e manda a célula se dividir sem parar (MedlinePlus Genetics). É uma translocação somática, adquirida numa célula do sangue da pessoa: está só nas células do tumor e não é herdada. Foi também um dos primeiros cânceres tratados com um remédio desenhado contra a proteína mutada.
• A síndrome de Down por translocação: em 3 a 4 % dos casos, segundo as diretrizes do Ministério da Saúde (2013), a terceira cópia do cromossomo 21 não está livre, mas colada a outro cromossomo, mais frequentemente o 14. O cariótipo é 46,XX,t(14;21) ou 46,XY,t(14;21): a pessoa tem 46 cromossomos e, mesmo assim, três doses do material do 21. É um caso em que a síndrome pode ser herdada de um genitor que carrega a translocação equilibrada sem ter a síndrome. Os outros 95 % dos casos são a trissomia simples, numérica, da seção seguinte; 1 a 2 % são mosaicos.

Mutações numéricas: quando o que muda é a contagem

A terceira forma de alteração mexe no número de cromossomos. Há duas famílias, e o critério para separá-las é se a mudança envolve cromossomos isolados ou conjuntos inteiros.

Aneuploidia: um cromossomo a mais ou a menos. A célula humana comum tem $2n = 46$. Uma trissomia tem 47 (um cromossomo em três cópias); uma monossomia tem 45 (um cromossomo em cópia única). A causa habitual é a não disjunção: na meiose, um par de homólogos (meiose I) ou um par de cromátides (meiose II) não se separa, e nascem gametas com 24 e com 22 cromossomos em vez de 23. Um gameta de 24 fecundado por um normal de 23 dá um zigoto de 47; o zigoto se divide por mitose, que copia o cariótipo como ele está, e todas as células do corpo terão 47. O mecanismo, passo a passo, está em mitose e meiose; a leitura do cariótipo e a notação (47,XX,+21; 45,X; 47,XXY) estão em núcleo e ciclo celular. Aqui fica o quadro das aneuploidias compatíveis com o nascimento, com as frequências de referência do MedlinePlus Genetics.

Duas regras de leitura. O sexo biológico vem do Y: 45,X é menina, 47,XXY e 47,XYY são meninos, e isso é lido direto do cariótipo. Autossomos toleram trissomia só nos pequenos: 21, 18 e 13 são cromossomos com poucos genes; trissomias dos cromossomos grandes e todas as monossomias de autossomos são incompatíveis com o nascimento e terminam em aborto espontâneo, que é o destino da maior parte das aneuploidias. O PAS 3 de 2020, item 74, pediu o nome: “alterações no número de cromossomos, como as observadas na maioria dos casos de síndrome de Down, são denominadas aneuploidias”, certo, e o “maioria” está lá porque a minoria por translocação tem 46 cromossomos.

Euploidia: conjuntos inteiros a mais. Se a célula ganha um conjunto haploide completo, a alteração é uma euploidia, e o organismo é poliploide: triploide ($3n$), tetraploide ($4n$), hexaploide ($6n$). Em humanos e na maioria dos animais, a poliploidia é letal: embriões triploides (69 cromossomos) em geral não chegam ao termo. Em plantas é o contrário: a poliploidia é comum, viável e foi uma das grandes vias de surgimento de espécies novas, porque um poliploide muitas vezes não consegue cruzar com a espécie de origem (os cromossomos não pareiam direito na meiose) e fica reprodutivamente isolado numa só geração. Boa parte do que se come é poliploide.

Em plantas usa-se a letra $x$ para o conjunto básico de cromossomos da linhagem, para não confundir com o $n$ dos gametas. O trigo do pão (Triticum aestivum) é hexaploide, com $2n = 6x = 42$, logo $x = 7$: ele reúne três conjuntos de sete cromossomos vindos de três espécies ancestrais, e os seus gametas têm $n = 21$. A banana cultivada é triploide, $3x = 33$ ($x = 11$); com três conjuntos, a meiose não consegue parear os cromossomos dois a dois, a planta é praticamente estéril e os frutos não têm sementes, o que é exatamente o que se quer numa banana e explica por que ela é multiplicada por mudas. O morango cultivado é octoploide, $8x = 56$ ($x = 7$). A melancia sem sementes é produzida de propósito como triploide, cruzando uma planta tetraploide (obtida com colchicina, que impede a separação dos cromossomos na divisão) com uma diploide.

Exemplo resolvido: contar cromossomos. (a) Quantos cromossomos tem uma célula somática de uma pessoa com síndrome de Klinefelter, e quantos autossomos? (b) Um gameta humano com não disjunção do cromossomo 21 na meiose I tem quantos cromossomos, e quantos terá o zigoto se ele for fecundado por um gameta normal? © Uma espécie de planta diploide tem $2n = 14$. Quantos cromossomos tem uma célula somática de um indivíduo tetraploide dessa linhagem, e quantos tem o gameta dele?

(a) 47,XXY: 47 cromossomos, dos quais 3 sexuais e $47 - 3 = 44$ autossomos (22 pares normais). (b) O gameta recebeu os dois cromossomos 21: $23 + 1 = 24$. Com um gameta normal de 23, o zigoto tem $24 + 23 = 47$, com três cópias do 21. © Diploide $2x = 14$, logo $x = 7$. Tetraploide: $4x = 28$ cromossomos; o gameta do tetraploide tem a metade, $2x = 14$, que por acaso é o número de uma célula somática do diploide. Conferência: em (b), o número de autossomos do zigoto é $47 - 2 = 45$, que é como o item discursivo do PAS 3 de 2013 descreveu a síndrome de Down (“45 deles autossômicos e 2 sexuais”).

De onde vêm as mutações: espontâneas e induzidas

A célula não precisa de ajuda para mutar. Mutações espontâneas nascem de três processos internos. Os erros de replicação que escapam da revisão da polimerase e do reparo: a taxa humana medida por sequenciamento do genoma completo de 78 trios pai-mãe-filho na Islândia foi de cerca de $1{,}2 \times 10^{-8}$ por nucleotídeo por geração (Kong e colaboradores, Nature, 2012). Parece nada; multiplicado pelos cerca de $6 \times 10^{9}$ nucleotídeos de um genoma diploide, dá da ordem de 70 mutações novas em cada pessoa, que nenhum dos pais tinha. O mesmo estudo mostrou que a maioria vem do pai e que o número cresce com a idade paterna, cerca de duas a mais por ano, porque as células que formam espermatozoides continuam se dividindo (e copiando o DNA) a vida inteira, enquanto os ovócitos param de se dividir antes do nascimento. Os outros dois processos são químicos: a desaminação espontânea da citosina, que a transforma numa base lida como timina, e a despurinação, em que uma adenina ou guanina se solta da fita e deixa um vazio que a polimerase preenche ao acaso. Esses danos acontecem milhares de vezes por dia em cada célula, e quase todos são reparados.

Mutações induzidas são as provocadas por agentes mutagênicos, que se classificam pela natureza.

Físicos. A radiação ultravioleta do Sol (faixas UVA e UVB) tem energia suficiente para ligar quimicamente duas timinas vizinhas na mesma fita, formando um dímero de timina que distorce a dupla hélice e trava a polimerase. A célula tem um sistema específico para cortá-lo fora (adiante); o que escapa, acumulado por décadas de sol, está na origem do câncer de pele, que o INCA aponta como o tumor mais frequente no Brasil em ambos os sexos. Na Estimativa 2026–2028 do INCA, dos cerca de 781 mil casos novos de câncer por ano no país, cerca de 263 mil (a diferença para os 518 mil contados sem ele) são de pele não melanoma, um terço do total. As radiações ionizantes (raios X, raios gama, partículas emitidas por elementos radioativos) atravessam os tecidos e quebram as fitas do DNA, além de gerar radicais livres que atacam as bases; em dose alta, produzem mutações gênicas e quebras cromossômicas em qualquer célula atingida. Três episódios do século XX são a referência: as bombas sobre Hiroshima e Nagasaki, em agosto de 1945, cujos sobreviventes foram acompanhados por décadas e mostraram aumento de leucemias e de outros cânceres; o acidente do reator de Chernobyl, na então União Soviética, em 26 de abril de 1986, com aumento de câncer de tireoide nas crianças expostas ao iodo radioativo; e, no Brasil, o acidente de Goiânia, iniciado em 13 de setembro de 1987, quando uma cápsula de césio-137 de um aparelho de radioterapia abandonado numa clínica desativada foi aberta por catadores, contaminou casas e pessoas e causou, segundo o relatório da Agência Internacional de Energia Atômica (1988), quatro mortes nas semanas seguintes; é o acidente radiológico mais grave do país. A radioterapia usa o mesmo efeito de propósito: radiação dirigida ao tumor quebra o DNA das células que se dividem, e elas morrem nos pontos de checagem do ciclo.

Químicos. Agem de três maneiras. Análogos de bases parecem bases e são incorporados no lugar delas, pareando errado na replicação seguinte. Agentes que modificam bases acrescentam grupos químicos a elas (os agentes alquilantes), ou as transformam em outras; estão aqui as nitrosaminas de alimentos curados e do tabaco, o benzeno de combustíveis e solventes, ligado a leucemias, e os hidrocarbonetos da fumaça. Agentes intercalantes são moléculas planas que se encaixam entre dois pares de bases e, na replicação, fazem a polimerase pular ou acrescentar uma base: produzem inserções e deleções, ou seja, mudanças da fase de leitura. A fumaça do tabaco reúne dezenas de substâncias reconhecidamente cancerígenas, e o INCA a responsabiliza por cerca de 90 % das mortes por câncer de pulmão, além de relacioná-la a mais de uma dezena de outros tipos de câncer. A aflatoxina, produzida por fungos Aspergillus em grãos e amendoim mal armazenados, é um dos mutagênicos naturais mais potentes conhecidos e está ligada ao câncer de fígado; a biologia desses fungos está em fungos.

Biológicos. Alguns vírus alteram o genoma ou o controle dele: o papilomavírus humano (HPV) produz proteínas que inativam a p53 e outros freios do ciclo nas células do colo do útero; o vírus da hepatite B insere seu DNA no genoma das células do fígado e mantém uma inflamação crônica que multiplica as divisões (e as cópias com erro). A bactéria Helicobacter pylori age pelo mesmo caminho indireto no estômago, pela inflamação de décadas. Vírus e bactérias como fatores de câncer estão em vírus e em bactérias; a vacina contra o HPV, que previne a infecção e, por isso, o câncer, em vacinas e soros.

Mutagênico, carcinogênico e teratogênico não são sinônimos

Três palavras, três efeitos. Mutagênico é o que altera o DNA. Carcinogênico é o que causa câncer. Teratogênico é o que causa malformação no embrião em desenvolvimento. Os conjuntos se sobrepõem, e não coincidem.

A radiação UV e as substâncias do tabaco são mutagênicas e carcinogênicas: alteram o DNA, e as mutações acumuladas em genes de controle do ciclo levam ao câncer. É o caso comum, porque a via mais frequente para o câncer passa por mutação. Mas há carcinogênicos que não são mutagênicos: o amianto e alguns hormônios favorecem o câncer por inflamação crônica ou por estímulo contínuo à divisão, sem reagir com o DNA. E há teratogênicos que não são mutagênicos. O exemplo clássico é a talidomida, remédio vendido no fim dos anos 1950 contra enjoo na gravidez e retirado do mercado quando ficou claro que causava malformações graves nos membros (focomelia) dos bebês de mulheres que o tomaram nas primeiras semanas de gestação. A talidomida não altera o DNA do embrião: interfere no desenvolvimento dos vasos sanguíneos e dos brotos dos membros numa janela de tempo precisa. Os filhos de pessoas afetadas não herdam a malformação, o que é a prova de que não houve mutação. No Brasil, a talidomida continua em uso, controlado por lei federal (Lei 10.651, de 2003), no tratamento de reações da hanseníase e de outras doenças, com proibição expressa para gestantes e mulheres em risco de engravidar.

O reparo do DNA: por que a taxa de mutação é tão baixa

Se a DNA polimerase errasse uma vez a cada 10 000 bases e nada corrigisse, cada divisão celular deixaria centenas de milhares de mutações, e a vida não se sustentaria. A taxa final de erro de cópia é da ordem de cem mil vezes menor porque há camadas de correção, e o Prêmio Nobel de Química de 2015 foi dado a três pesquisadores que descreveram as principais: Tomas Lindahl, Paul Modrich e Aziz Sancar.

Revisão da polimerase. Durante a replicação, a própria DNA polimerase confere cada base recém-colocada e, se ela não pareia com o molde, volta, retira a base e tenta de novo. Isso reduz o erro de uma vez em 10 000 para cerca de uma em 1 milhão de bases.

Reparo de mal pareamento. Depois da replicação, um conjunto de proteínas percorre a fita nova procurando pares que não encaixam (um G diante de um T, por exemplo), corta o trecho da fita nova e deixa a polimerase refazê-lo pelo molde. Paul Modrich mostrou como a célula distingue a fita nova da velha e reduz o erro mais mil vezes. Defeitos herdados nesse sistema causam uma forma hereditária de câncer de intestino, porque as células acumulam mutações depressa.

Reparo por excisão. Para danos que não vêm da cópia, mas de agentes, a célula corta o pedaço estragado e refaz. No reparo por excisão de bases, descrito por Tomas Lindahl, uma base alterada por desaminação ou oxidação é retirada sozinha e substituída; Lindahl foi quem mostrou, nos anos 1970, que o DNA é quimicamente instável e se degrada a uma taxa que tornaria a vida impossível sem reparo contínuo. No reparo por excisão de nucleotídeos, descrito por Aziz Sancar, um trecho inteiro de fita, com o dímero de timina do UV dentro, é cortado fora e refeito pela polimerase a partir da outra fita.

Quando o reparo nasce defeituoso: xeroderma pigmentoso. Pessoas que herdam duas cópias defeituosas de um dos genes do reparo por excisão de nucleotídeos (ou de uma polimerase que atravessa o dano) não conseguem corrigir os dímeros de timina. As mutações por UV se acumulam a cada exposição, e o câncer de pele aparece na infância, em vez de depois dos 50 anos; a condição, o xeroderma pigmentoso, é rara no mundo (cerca de 1 em 1 milhão nos Estados Unidos e na Europa, segundo o MedlinePlus Genetics), e tem no Brasil um caso que virou referência científica: a comunidade rural de Araras, no município de Faina, em Goiás, onde o isolamento geográfico e os casamentos entre parentes elevaram a frequência de duas mutações no gene POLH a ponto de a localidade concentrar um número de casos raro no mundo; estudos genéticos mostraram que uma das mutações veio da Península Ibérica há cerca de 200 anos (Castro e colaboradores, Mutation Research, 2020). É a demonstração ao vivo do que o reparo faz: sem ele, o mesmo Sol que todo mundo toma produz câncer em poucos anos. A condição é hereditária, autossômica recessiva; a herança está em leis de Mendel.

Mutação e evolução: a matéria-prima vem antes da seleção

A terceira pergunta, pior, igual ou melhor, só tem resposta diante de um ambiente. Classificam-se as mutações, pelo efeito sobre a sobrevivência e a reprodução, em neutras (a maioria: caem fora dos genes, são silenciosas ou trocam um aminoácido sem consequência), deletérias (reduzem a chance de sobreviver e reproduzir) e benéficas (aumentam essa chance). A classificação é relativa. O alelo S é deletério em dose dupla em qualquer lugar, e benéfico em dose simples onde há malária. Um alelo que torna a bactéria resistente à penicilina é neutro ou até levemente custoso numa placa sem antibiótico, e é a diferença entre a vida e a morte numa placa com antibiótico.

A mutação é a fonte primária da variabilidade genética: é o único processo que cria alelos novos. A recombinação na meiose, com o crossing-over e a separação independente dos cromossomos, embaralha alelos que já existem em combinações novas, e é a fonte secundária; a reprodução sexuada espalha as combinações. Sobre essa variação age a seleção natural, que não cria nada: deixa viver e reproduzir mais os portadores das variantes que funcionam melhor naquele ambiente. A ordem dos eventos é o que os itens testam.

Resistência a antibióticos e a inseticidas. Numa colônia com bilhões de bactérias, algumas poucas carregam, por erro de cópia, uma versão de gene que inativa o antibiótico ou altera o alvo dele. Sem antibiótico, nada acontece com elas. Com antibiótico, só elas sobrevivem e se multiplicam, e em poucas horas a colônia inteira é resistente. O antibiótico não provocou a mutação; selecionou quem já a tinha. O PAS 3 de 2024 montou o raciocínio num bloco sobre uma placa de Petri com penicilina: o item 45 afirmou que “a resistência a antibióticos pode surgir por uma mutação no DNA bacteriano que ocorre durante o processo de replicação do DNA”, certo; o item 46, que “o uso indiscriminado de antibióticos pode selecionar bactérias menos resistentes aos antibióticos”, errado (seleciona as mais resistentes); e o item 47, que o surgimento de bactérias resistentes na placa “está de acordo com as propostas de Darwin”, certo. Como a resistência se espalha por plasmídeos e por que o uso incompleto de antibiótico acelera o processo está em bactérias. Com inseticidas e mosquitos, ou com herbicidas e ervas daninhas, a lógica é idêntica.

Mutações de ganho em humanos. Nem toda mutação benéfica é defesa contra doença. A capacidade de digerir leite na vida adulta vem de variantes numa região reguladora próxima ao gene da lactase (no gene MCM6) que mantêm a enzima ativa depois da infância; sem elas, a produção de lactase cai depois do desmame, como acontece em cerca de 65 % da humanidade (MedlinePlus Genetics). As variantes se espalharam em populações que domesticaram animais leiteiros, porque quem as tinha aproveitava um alimento que os demais não digeriam. A enzima e a intolerância estão em carboidratos.

Mutação e biotecnologia, em uma frase. O melhoramento de plantas usa há um século a mutagênese induzida (radiação ou agentes químicos aplicados a sementes, para gerar variantes e depois selecionar as úteis), e a edição do genoma com CRISPR-Cas9, Nobel de Química de 2020 para Emmanuelle Charpentier e Jennifer Doudna, permite introduzir uma alteração escolhida num ponto escolhido, que foi o caminho da primeira terapia aprovada para a doença falciforme. Melhoramento, transgenia e edição são assuntos de uma página própria; o que importa aqui é que a mutagênese induzida produz mutações ao acaso e depois seleciona, enquanto a edição dirige a alteração a um alvo.

Como ler sequências, cariótipos e tabelas na prova

Os itens de mutação vêm em três formatos, e cada um tem um roteiro.

Sequência impressa (DNA, RNAm ou proteína). Primeiro, identifique o que está escrito: DNA tem T, RNA tem U. Segundo, localize o códon de início (AUG no RNAm) e separe a sequência em trincas a partir dele, sem pular nada. Terceiro, compare original e mutante trinca a trinca e conte: quantas bases mudaram, o número total de bases mudou? Se não mudou, é substituição, e só um códon pode estar diferente: consulte a tabela e classifique (silenciosa, sentido trocado, sem sentido). Se mudou por um múltiplo de três, é inserção ou deleção de aminoácidos inteiros, com o resto igual. Se mudou por outro número, é mudança da fase de leitura: releia todas as trincas a partir do ponto e procure um códon de parada. Quarto, lembre que a prova dá a tabela do código quando precisa dela; se não deu, o item não depende de saber qual aminoácido é qual.

Exemplo resolvido: contar o que mudou. O RNAm 5′-AUG CCU GAG GAG AAG UCU-3′ codifica Met-Pro-Glu-Glu-Lys-Ser. Numa pessoa, a sequência é 5′-AUG CCU GUG GAG AAG UCU-3′; em outra, 5′-AUG CCU GAG GAG UAG UCU-3′; numa terceira, houve a inserção de um A logo depois do códon CCU, de modo que a sequência passa a 5′-AUG CCU AGA GGA GAA GUC U-3′. O que acontece com a proteína de cada uma?

Primeira pessoa: dezoito bases antes e depois; só o terceiro códon mudou, GAG → GUG, ácido glutâmico → valina. Um aminoácido trocado, de sentido trocado (e é a troca da hemoglobina S, no mesmo contexto Pro-Glu-Glu). Segunda pessoa: dezoito bases; o quinto códon, AAG → UAG, virou parada. A proteína sai Met-Pro-Glu-Glu, quatro aminoácidos em vez de seis: sem sentido. Terceira pessoa: dezenove bases, uma a mais; a partir do terceiro códon tudo é relido: AGA (arginina), GGA (glicina), GAA (ácido glutâmico), GUC (valina), e sobra um U. A proteína fica Met-Pro-Arg-Gly-Glu-Val-… com o fim indefinido: mudança da fase de leitura. Conferência: nas duas primeiras, o número de bases não mudou e só um códon diferiu; na terceira, o número mudou em uma unidade e todos os códons seguintes diferiram. A conta de bases decide a classificação antes de qualquer tabela.

Cariótipo impresso ou descrito. Conte os cromossomos pelos centrômeros (cada “X” do cariograma é um cromossomo duplicado, não dois). Separe autossomos e sexuais. Procure o grupo com três ou com um só. Escreva total, sexuais, alteração: 47,XY,+21. Sexo pelo Y. Síndrome pelo cromossomo envolvido. Se o total é 46 e há síndrome de Down, é translocação. O roteiro completo e um exemplo resolvido estão em núcleo e ciclo celular.

Tabela de frequências ou de riscos. Leia a unidade antes do número: “1 em 700” e “3,75 por 10 000” são a mesma linguagem em escalas diferentes, e converter é dividir. $3{,}75$ por $10\,000$ equivale a $37{,}5$ por $100\,000$ e a cerca de 1 em $2\,667$ ($10\,000 / 3{,}75$). “1 em 650 meninos” não é “1 em 650 nascimentos”: a base é só metade dos nascidos. E um risco que “aumenta com a idade da mãe” continua existindo em qualquer idade: o item que diga “só mulheres acima de 35 anos têm filhos com síndrome de Down” está errado pela palavra “só”.

Exemplo resolvido: converter frequências. A incidência da doença falciforme no Brasil é de 3,75 por 10 000 nascidos vivos. (a) Em 100 000 nascidos vivos, quantos casos se esperam? (b) Em cerca de 2,5 milhões de nascimentos num ano, quantos? © A frequência de síndrome de Klinefelter é de 1 em 650 meninos; numa cidade em que nasceram 13 000 crianças, metade meninos, quantos casos se esperam?

(a) $3{,}75 \times 10 = 37{,}5$, isto é, entre 37 e 38 casos por 100 000. (b) $2\,500\,000 / 10\,000 = 250$ grupos de 10 000; $250 \times 3{,}75 = 937{,}5$, cerca de 940 casos, o que bate com a média de 1 087 diagnósticos anuais do PNTN entre 2014 e 2020 numa época de mais nascimentos. © $13\,000 / 2 = 6\,500$ meninos; $6\,500 / 650 = 10$ casos esperados. Conferência: em ©, usar 13 000 em vez de 6 500 daria 20, o dobro, por ignorar que a frequência é por menino nascido.

Os erros clássicos e como a prova os explora

Os itens raramente perguntam “o que é mutação”. Eles escrevem uma frase quase certa com uma palavra errada, e a palavra costuma ser um quantificador (“toda”, “necessariamente”, “só”), um processo trocado (transcrição por replicação) ou uma categoria trocada (gênica por cromossômica; mutagênico por teratogênico). A lista abaixo reúne os erros que esta página desmontou, com o item real quando houver.

• “Toda mutação é prejudicial.” Falso: a maioria é neutra, algumas são benéficas, e a mesma mutação muda de categoria com o ambiente. PAS 3 2008/100, E.
• “A mutação acontece porque o organismo precisa dela.” Falso: a mutação é aleatória quanto ao efeito; o ambiente seleciona depois. PAS 3 2024/46, E (o antibiótico seleciona as mais resistentes, não as menos).
• “Erros de transcrição são herdados.” Falso: só o erro no DNA, e só em célula germinativa, passa adiante. PAS 3 2021/108, E.
• “Mutação somática passa para os filhos.” Falso em animais: os gametas vêm da linhagem germinativa. O câncer é o caso típico de mutação somática.
• “A mutação alterou a transcrição e a tradução do gene.” Em geral falso: o alelo mutado é transcrito e traduzido normalmente; o que muda é a proteína que sai. PAS 3 2018/97, C para a frase “não alterou”.
• “Mutação silenciosa não altera o DNA.” Falso: altera o DNA e não altera a proteína. PAS 3 2018/96, C para a definição correta.
• “Frameshift é a troca de uma base.” Falso: troca mantém a fase; só inserção ou deleção não múltipla de três a desloca.
• “A doença vem do excesso da proteína mutada.” Em geral falso: a maior parte das doenças monogênicas vem da perda de função. PAS 3 2014/73, E.
• “Síndrome de Down é mutação gênica.” Falso: é aneuploidia (trissomia do 21) ou, em 3 a 4 % dos casos, translocação. PAS 3 2020/74, C para “aneuploidias”.
• “Poliploidia é sempre letal.” Falso: letal em humanos, comum em plantas (trigo, banana, morango).
• “Reprodução assistida aumenta a taxa de mutação porque a fecundação ocorre em laboratório.” Falso: a taxa de erro de cópia não depende de onde o gameta encontra o outro. PAS 3 2013/115, E.
• “Talidomida é mutagênica.” Falso: é teratogênica; o efeito não altera o DNA e não é herdado.
• “Radiação só causa câncer.” Falso: causa mutações em qualquer célula atingida, morte celular em dose alta e, em célula germinativa, mutações herdáveis; dirigida, trata tumores.
• “O câncer é hereditário.” Em regra falso: a maioria dos cânceres vem de mutações somáticas acumuladas; os casos hereditários são a minoria, em torno de 5 a 10 %.
• “Quem tem o alelo S tem pele escura” e “o heterozigoto AS é doente.” Falsos: locos independentes, associação de frequência e não de necessidade (PAS 3 2022/62, E); e o AS tem o traço, não a doença.

O essencial em meia página

• Mutação é alteração permanente e herdável (pela célula) na sequência do DNA, na estrutura ou no número dos cromossomos. Nasce principalmente de erros de replicação; erro de transcrição não é mutação (2021/108, E). É aleatória quanto ao efeito: o ambiente seleciona, não provoca.
• Somática × germinativa: somática fica no indivíduo (câncer; variedades de plantas por estaquia); só a germinativa passa aos descendentes. Mutação de novo no gameta gera filho afetado de pais sem a alteração.
• Gênicas: substituição (silenciosa: mesmo aminoácido, 2018/96 C; sentido trocado: outro aminoácido, HbS; sem sentido: códon de parada, proteína truncada); inserção/deleção (múltiplo de três: aminoácidos a mais ou a menos; não múltiplo: mudança da fase de leitura, tudo muda dali em diante). Conte as bases antes de consultar a tabela.
• Anemia falciforme: HBB, GAG → GTG, Glu6Val; Hb S polimeriza sem O₂, hemácia em foice, vaso-oclusão, anemia, dor (pleiotropia). SS doente, AS traço (duas bandas na eletroforese) e protegido contra malária grave; alelo e cor de pele são locos independentes (2022/62, E). Brasil: 3,75 por 10 000 nascidos vivos, 60 a 100 mil pessoas (MS); teste do pezinho; hidroxiureia, transplante, CRISPR (2023).
• Pleiotropia: um gene, vários efeitos (2008/99, 2012/30, 2013/38, todos C). Doenças monogênicas: a doença é a proteína que falha, não uma base específica (ΔF508, PAH, TYR, DMD, F8, CAG no HTT).
• Estruturais: deleção (cri-du-chat, 5p−), duplicação (famílias de genes), inversão (sem perda; atrapalha a meiose), translocação (Filadélfia t(9;22), somática, leucemia; Down por t(14;21), 46 cromossomos, 3 a 4 % dos casos).
• Numéricas: aneuploidia (47 ou 45; não disjunção; Down 1/700, Edwards 1/5 000, Patau 1/16 000, Turner 45,X 1/2 000 meninas, Klinefelter 47,XXY 1/650 meninos, XYY 1/1 000; 2020/74 C) × euploidia (3n, 4n, 6n: letal em humanos, comum em plantas: trigo 6x = 42, banana 3x = 33, morango 8x = 56).
• Agentes: espontâneos (erro de cópia, ~1,2·10⁻⁸ por base por geração, ~70 novas por pessoa, mais com a idade do pai; desaminação, despurinação), físicos (UV: dímeros de timina, câncer de pele, o mais frequente no Brasil; ionizantes: quebras, Hiroshima 1945, Chernobyl 1986, Goiânia 1987), químicos (análogos, alquilantes, nitrosaminas, benzeno, intercalantes; tabaco: ~90 % das mortes por câncer de pulmão, INCA; aflatoxina), biológicos (HPV, hepatite B, H. pylori).
• Mutagênico ≠ carcinogênico ≠ teratogênico: talidomida é teratogênica, não mutagênica.
• Reparo: revisão da polimerase, reparo de mal pareamento (Modrich), excisão de bases (Lindahl) e de nucleotídeos (Sancar), Nobel 2015; xeroderma pigmentoso = reparo de UV defeituoso (Araras, GO).
• Evolução: mutação é a fonte primária de variação; a seleção vem depois (2024/45 C, 2024/46 E, 2024/47 C). Lactase persistente: mutação de ganho. Mutagênese induzida gera ao acaso; CRISPR dirige.